片頭痛を知る　第6話

CSDから三叉神経・CGRPへ

痛みはどこから、どう始まるのか

【監修】氷室クリニック院長・氷室公秀（医学博士・神経内科専門医）

前話では、前兆（aura）の正体として
皮質拡延性抑制（CSD：cortical spreading depression）
を見てきました。

そして、CSDが三叉神経を刺激し、
「痛みのスイッチが入る」
ところまでを確認しました。

では、そのあと何が起こると、
あのズキズキとした片頭痛が
実際に生まれるのでしょうか。

ここからは、
CSDの先にある「痛みの本体」
を見ていきます。

片頭痛を紐解く
「三叉神経の物語」

片頭痛は、単発の出来事ではなく、
三叉神経の異常興奮が連続するスペクトラム
として捉えることができます。

→ 前駆症状
→ 前兆
→ 頭痛期
→ ポストドローム

これらは個々が独立したものではなく、
境界線が曖昧なグラデーションのように
連続して移行していきます。

三叉神経への刺激にフォーカスすると、
→ 刺激が準備され、
→引き金が引かれ、
→ 増幅されて頂点に達し、
→ 余韻として残る
ひとつながりのプロセスなのです。

第1段階：前駆症状 ―「準備の段階」―

この段階では、

• 視床下部（hypothalamus）
• 脳幹

といった発作生成ネットワークの活動が変化します。

症状としては、

• 首や肩のこり
• なんとなくの感覚過敏
• 倦怠感や集中力低下

などが現れます。

この時点ではまだ強い痛みはありませんが、
三叉神経にはすでに
低レベルの刺激が持続的に加わり、
血管周辺では感作（sensitization）
が進行しています。

いわば、
火薬庫に少しずつ
火薬が詰められていく段階です。

第2段階：前兆 ―「トリガー」―

前兆期では、脳の表面で
皮質拡延性抑制（CSD）が起こります。

このとき、神経細胞からは

• カリウムイオン（K⁺）
• グルタミン酸
• ATP
• 一酸化窒素（NO）

などの神経を活性化させる物質が
一斉に放出されます。

三叉神経が刺激される「2つのルート」

① 間接ルート（硬膜経由）

CSDは、脳の表面で起きる現象ですが、
その影響は「脳の中」だけにとどまりません。

放出された物質が
脳脊髄液（CSF）に入り込み、
脳の外側へと広がっていくからです。

CSFを通って拡散した物質は、

• くも膜顆粒 
• 髄膜リンパ系 

などを経由して、
脳を包む膜である硬膜に伝わり、
そこにある血管周囲の
三叉神経の末端を刺激します。

つまり、
 脳 → 髄液 → 硬膜 → 三叉神経
という流れです。

これは、
「脳の変化が外側から神経を刺激する経路」であり、
間接ルートと呼ばれます。

② 直接ルート（CSF→神経）

一方で、
より直接的な経路も考えられています。

CSDによって放出された物質は
CSF中を拡散し、
三叉神経節の近くにある
髄鞘による保護が比較的弱い神経軸索
に入り込み、
神経細胞そのものを直接刺激します。

つまり、
 脳 → 髄液 → 神経に直接作用
という流れです。

これが直接ルートです。

このように2つのルートから刺激を受けた三叉神経は、
「本格的に動き出す状態」＝起動状態
に入ります。

「前兆」とは何か

前兆とは単なる「予告」ではなく、
脳で起きた変化が、
痛みの神経へと伝わり始めたサイン
になります。

つまり前兆は、
「頭痛のスイッチが入る瞬間」
そのものなのです。

第3段階：頭痛期 ―「痛みが生まれる段階」―

三叉神経の興奮は、
三叉神経頚髄複合体（TCC：trigeminocervical complex）
へと伝わります。

ここでは、

• 神経の興奮が持続
• 中枢感作（central sensitization）の進行

が起こります。

さらに、三叉神経の末端から
CGRP（calcitonin gene-related peptide）
が放出され、

• 血管拡張
• 炎症の増幅
• 神経の興奮促進

という作用により、
痛みを増幅するループが形成されます。

この段階で初めて、

• 拍動性の頭痛
• 動くと悪化する痛み
• 光・音への過敏

といった典型的な症状が現れます。

第4段階：ポストドローム ―「回復と余韻」―

痛みが落ち着いたあとも、

• 頭の重さ
• 強い疲労感
• 思考の鈍さ

といった症状が残ることがあります。

これは三叉神経系の過活動により
視床下部や前頭前野などの
中枢感作の影響が続いている状態で、
ポストドローム（postdrome）
と呼ばれます。

患者さまによっては
「頭痛の二日酔い」
と表現される方もいらっしゃるほど、
頭痛の余韻が続きます。

片頭痛は「流れ」で理解する

片頭痛は、
→視床下部による準備
→ CSDによるトリガー
→ 三叉神経・CGRPによる痛みの増幅
→ 中枢感作の余韻
という連続した流れです。

重要なのは、
どこか一つだけを見ても
全体は理解できない
という点です。

治療は「どの段階を狙うか」で変わります

この「流れ」を理解すると、
治療の意味が明確になります。

予防療法→「準備段階」を抑える

急性期治療→「起動直後」を止める

CGRP関連薬→「増幅回路」を断つ

頭痛日誌で発作の流れを追うことは、
三叉神経興奮のどの段階を狙うかを
決めるための羅針盤
になります。

次に見えてくる疑問

ここまでで、
CSD → 三叉神経 → CGRP → 痛み
という流れは一本につながりました。

しかし、まだ核心の疑問が残ります。

• なぜ同じようにCSDが起きても、強い痛みになる人とならない人がいるのか
• なぜ前兆のない片頭痛が多いのか

つまり、
三叉神経は、なぜ「過敏」になるのか？

次話では、

• 三叉神経の感受性を高める条件
• CGRP治療が実際に「どこを断ち切っているのか」

を掘り下げていきます。
片頭痛の“痛みの核心”に、もう一歩近づきます。

シリーズ『片頭痛を知る』　（全19話）
第6話　CSDから三叉神経・CGRPへ　完

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