シリーズ「群発頭痛を考える」第4話

終わらない群発期
〜なぜ慢性化するのか〜

挿間性と慢性型の移行から
発作リズムと脳の変化を考える

【監修】氷室クリニック院長・氷室公秀（医学博士・神経内科専門医）

「いつもなら2か月ほどで終わる群発期が、半年たっても終わらない」

毎年の群発期を何とか乗り越えてきた患者さまにとって、発作がいつまでも続くことは、大きな不安につながります。

群発頭痛には、発作が集中する時期と落ち着く時期を繰り返す「挿間性群発頭痛」と、長期間にわたって発作が続く「慢性群発頭痛」があります。

第1話では、この二つのタイプを紹介しました。
また、第3話では、群発期に痛みの「扉」が開く仕組みを、三層モデルという考え方で説明しました。

では、なぜ一度開いた扉が、なかなか閉じなくなるのでしょうか。

今回は、群発頭痛が慢性化する背景について、発作のリズムや脳の変化、そして最新の研究から考えていきます。

挿間性→慢性型は
一方通行ではない

国際頭痛分類では、1年以上にわたって寛解期がない、あるいは寛解期があっても3か月未満しか続かない状態を慢性群発頭痛と呼びます^［1］。

一度慢性型になったら、もう元には戻れないのでしょうか。
実は、そうとは限りません。

デンマークで430人の患者を追跡した研究では、挿間性から慢性型に移行した人がいる一方で、慢性型から挿間性に戻った人も確認されています^［2］。

●5年間の追跡で確認されたタイプの移行

挿間性 → 慢性型

12.3%（1年間では4.0%）

慢性型 → 挿間性

25.0%（1年間では11.1%）

研究開始時の各タイプを基準とした移行割合です。
両者は異なる集団の割合であり、単純な確率比較はできません^［2］。

ですが、慢性型は必ずしも一方通行ではないのです。

ただし、挿間性から慢性型へ移る仕組みと、慢性型から戻る仕組みが同じとは限りません。
この違いは、慢性化を理解するうえで重要な手がかりになります。

また、この研究では、発作が起こる側が左右で入れ替わる人は、慢性型である確率が約2.24倍でした^［2］。
通常、群発頭痛の痛みは左右どちらか一方に現れます。
その側が入れ替わるという特徴は、慢性型における脳の働きの違いを考える手がかりになるかもしれません。
ただし、左右が入れ替わること自体が慢性化の原因と分かったわけではありません。

慢性化しやすい人の特徴

これまでの研究では、慢性化と関連するいくつかの特徴が報告されています。

イタリアの研究などでは、次のような傾向が挙げられています^［3,4］。

• 20歳代以降に群発頭痛を発症している
• 群発期が年に2回以上ある
• 寛解期が6か月未満と短い
• 一度の群発期が8週間以上続く

共通しているのは、発作が起こる期間が長く、発作のない期間が短くなる傾向です。

第3話の「扉」に例えるなら、いったん開いた扉が閉まりにくくなり、閉じても再び開きやすい状態を思わせます。

ただし、これらは慢性化との関連が報告された特徴であり、当てはまる人が必ず慢性化するわけではありません。

喫煙やホルモンとの関係は？

喫煙についても研究が進められています。

慢性型では喫煙への曝露が多いという報告がある一方で、慢性化との明確な関連を確認できなかった研究もあります^［4,5］。

大規模な遺伝子研究では、喫煙が群発頭痛の発症リスクに因果的に関わる可能性を支持する結果が示されました。
しかし、喫煙が挿間性から慢性型への移行を引き起こすかどうかは、まだ分かっていません^［6］。

また、副腎から分泌されるホルモンに注目した研究では、慢性型患者でDHEASというホルモンが低いことが報告されています^［7］。

ただし、この研究は一度の採血による比較です。
ホルモンの分泌リズムそのものが変化しているかどうかまでは、明らかになっていません。

このように、慢性化には複数の要因が関わっている可能性がありますが、今はまだ原因を一つに絞れる段階ではありません。

慢性型では
発作の「体内時計」が変化する

群発頭痛の大きな特徴の一つが、発作の起こる時刻に規則性があることです。

第2話で紹介したように、群発頭痛は体内時計と深く関わっています。
特に挿間性では、夜間など、毎日ほぼ決まった時間帯に発作が現れることがあります。

ところが慢性型では、この規則性が弱まる傾向が報告されています。

研究では、挿間性で目立つ24時間周期のリズムが慢性型では弱まり、より短い周期の変動が目立つことが示されています^［8］。

ただし、これは多数の患者データをまとめた解析結果であり、すべての慢性型患者で規則性が失われるという意味ではありません。

時計が発作をコントロールできなくなる？

第3話の三層モデルでは、体内時計によって発作の起こりやすさが一日の中で上下すると考えました。

この考え方を慢性型に当てはめると、一つの仮説が浮かび上がります。

通常は、発作が起こりやすい時間帯と、起こりにくい時間帯があります。
しかし、慢性型では、この変動の幅が小さくなり、発作が起こりにくいはずの時間帯でも、発作を引き起こす条件が満たされたままになるのではないか、という考え方です。

そうなると、体内時計が発作の時刻を決める力は弱まり、発作後に次の発作が起こるまでの「休み」の長さが、発作間隔を左右するようになるかもしれません。

これはまだ証明された仕組みではありませんが、慢性型で発作時刻の規則性が弱まるという観察結果を説明する、一つの可能性です。

発作を繰り返すことで
脳の回路も変わるのか

慢性化を考えるもう一つの手がかりが、脳そのものの変化です。

脳の画像を詳しく調べた研究では、慢性群発頭痛患者に、視床下部やその周辺の神経回路の違いが見つかっています。

例えば、慢性型では、痛みが起こる側と同じ側の視床下部の一部が大きくなっており、その大きさは一日の発作回数と弱い相関を示しました。
一方で、病気になってからの年数とは相関していませんでした^［9］。

また、視床下部と、ドパミンという神経伝達物質に関わる中脳の領域との結びつきが強まっていることも報告されています。
ただし、ここでドパミンが果たす役割は、まだ推測の段階です^［10］。

神経回路には、変化する性質がある

脳の神経回路は、いつまでも同じ状態に固定されているわけではありません。
経験や刺激、繰り返される活動によって、神経同士のつながりや働き方が変化する性質があります。
これを「神経可塑性」と呼びます。

群発頭痛でも、発作を繰り返すうちに神経回路の働き方が変わり、発作が起こりやすい状態が維持されるようになるのではないか。
そんな可能性が考えられています。

さらに、近年の総説では、群発頭痛の仕組みを視床下部だけで説明することには限界があると指摘されています。
中脳の「腹側被蓋野」という領域が、発作のリズムを生み出す新たな中心になるという理論的な提案もあります^［11］。

ただし、脳の変化が慢性化を引き起こすのか、それとも発作を繰り返した結果として脳が変化するのかは、まだ分かっていません。
現在の画像研究の多くは、ある一時点で脳を観察したものだからです。

三層モデルから考える
慢性化への4つの道筋

ここからは、第3話で紹介した三層モデルを使って、慢性化の仕組みを考えてみましょう。

三層モデルでは、発作の起こりやすさを、季節による変化、体内時計による変動、誘因や発作後の休止などが重なり合った結果として捉えました。

そして、その合計が一定の線（閾値）を超えたときに発作が起こると考えます。

このモデルを使うと、寛解期、挿間性の群発期、慢性型の違いを次のように整理できます。

状態	条件	臨床での姿
寛解期	1日で最も興奮性が高い時刻でも、線を越えない	誘因があっても発作は起きない
挿間性の群発期	興奮性が高い時刻だけ線を越える	夜などの決まった時間帯に発作が来る
慢性型	1日で最も興奮性が低い時刻でも、線を越えている	いつでも発作が起こりうる。発作の後の「休み」が間隔を決める

では、なぜ慢性型では閾値を超えた状態が続くのでしょうか。

このモデルからは、4つの道筋が考えられます。

① 季節の扉が閉じなくなる

本来なら群発期を終わらせる働きが弱まり、発作の起こりやすい状態が長く続く。
→群発期が長く、寛解期が短いという特徴と結びつく考え方です^［3,4］。

② 体内時計の振れ幅が小さくなる

一日の中で発作の起こりやすさが上下する幅が小さくなり、発作が起こりにくい時間帯でも閾値を超える。
→慢性型で24時間周期のリズムが弱まるという観察と関連する仮説です^［8,12］。

③ 発作を引き起こす閾値が下がる

発作を繰り返すことで神経回路が変化し、以前より少ない刺激でも発作が起こるようになる。
→神経可塑性（視床下部の大きさと発作回数の相関）に着目した考え方です^［9］。

④ 発作を生み出す回路が組み替わる

発作のリズムを生み出す中心的な働きが、体内時計の影響を受けにくい別の神経回路へ移る。
→ドパミンに関わる領域との結びつき^［10］、異所性ペースメーカー説^［11］など、中脳の働きに注目した理論的な仮説です。^［10,11］

これらは、慢性化を説明するための四つの可能性であり、実際にこの順番で変化が起こるという意味ではありません。
また、複数の仕組みが同時に関わっている可能性もあります。

もっともらしい仮説が
正しいとは限らない

例えば、群発頭痛の予防治療にも使われるリチウムには、体内時計への作用が知られています。

そのため、リチウムが体内時計の振れ幅を大きくし、発作の規則性を回復させるのではないか、と考えたくなります。

しかし、振れ幅が大きくなったのは、マウスの細胞に治療で用いる濃度よりはるかに高い濃度を加えた場合でした。
治療に近い濃度では、変化がなく、時計の中枢の組織では、振れ幅は変わらないか、むしろ小さくなりました^［13,14］。

つまり、理論的には納得できる説明でも、実際にそう働くとは限らないのです。
群発頭痛の仕組みを理解するには、仮説と、それを裏付ける研究結果を慎重に区別する必要があります。

戻りにくいが戻れる
履歴現象（ヒステリシス）

ここで、最初の疑問に戻りましょう。

慢性型は一方通行ではなく、挿間性に戻る人もいますが、慢性型へ移る確率と、慢性型から戻る確率は異なります^［2］。
その説明として考えられるのが、「履歴現象（ヒステリシス）」という考え方です。

少し難しい言葉ですが、簡単にいえば、現在の状態が、そこに至るまでの過去の経過に左右される現象です。

例えば、いったん発作が繰り返されるようになると、その発作自体が神経回路に影響し、さらに発作を起こしやすくする。
こうした循環が生まれると、最初に発作を引き起こした条件が弱まっても、発作の起こりやすい状態が続く可能性があります。

扉の例えでいえば、一度開いた扉が、発作を繰り返すことで開いたままになりやすくなる状態です。

ただし、扉が永久に閉じなくなったわけではありません。
何らかの変化によって発作を維持する働きが十分に弱まれば、再び閉じることも考えられます。
この考え方は、慢性型から挿間性に戻る人がいることを説明できるかもしれません。

もっとも、群発頭痛で履歴現象が実際に起きていると証明されたわけではありません。
あくまで、慢性化と回復の仕組みを理解するための理論的な見方です。

慢性化する前に
何かサインは現れるのか

もし慢性化する前に、発作のリズムや回数に特徴的な変化が現れるとしたらどうでしょうか。

物理学や生態学には、大きな状態の変化が起こる直前に、元の状態へ戻る力が弱まり、変動が大きくなるという「臨界減速」の考え方があります^［15］。
この考え方を群発頭痛に当てはめると、慢性化の前に次のような変化が現れる可能性があります。

• 群発期が以前より長くなる
• 寛解期が次第に短くなる
• 発作が起こる時刻の規則性が弱まる
• 一日ごとの発作回数のばらつきが大きくなる

ただし、これらの変化が慢性化を予測できるかどうかは、まだ確認されていません。
特に、臨界減速という現象が群発頭痛の慢性化に当てはまるかどうかを直接調べた研究は、現時点ではありません。

それでも、発作の時刻や回数、群発期の長さを継続して記録することには意味があります。
頭痛日記は、現在の症状や治療効果を医師と共有するだけでなく、将来、慢性化の仕組みを解明するための重要な手がかりになるかもしれません。

慢性化は防げるのか
〜これからの研究に期待すること

ここまで見てきたように、群発頭痛の慢性化には、体内時計のリズム、神経回路の変化、発作を繰り返すことによる影響など、複数の仕組みが関わっている可能性があります。

しかし、最も大切な問いには、まだ答えが出ていません。

「群発期を早く終わらせることができれば、慢性化を防げるのか」

もし発作の繰り返しが神経回路を変化させるのであれば、早い段階で発作を抑えることが、慢性化の予防につながるかもしれません。
ただし、この考え方を直接証明した研究は、まだありません。
現在の治療によって慢性化を確実に防げると分かっているわけではないのです。

これから必要なのは、患者さま一人ひとりの発作の経過を、長い期間にわたって詳しく追跡する研究です。
発作の時刻、回数、群発期と寛解期の長さ。それらの変化を積み重ねていくことで、慢性化の前触れや、慢性型から回復する条件が少しずつ見えてくるかもしれません。

群発頭痛には、まだ解明されていないことが数多くあります。
けれども、慢性型は必ずしも一方通行ではありません。
そして、慢性化の仕組みを明らかにしようとする研究も続いています。

発作の変化を丁寧に記録し、医師と共有しながら、自分に合った治療を続けていくこと。
その一つひとつの積み重ねが、これからの群発頭痛医療を前進させる力にもなるのです。

第4話のまとめ

確かに言えること	まだ分かっていないこと
挿間性と慢性型は行き来があり、移る確率と戻る確率は違う［2］	その非対称を生む仕組みは何か
群発期が多い・長い、寛解期が短い人は慢性化しやすい［3,4］	これらは慢性化の原因か、前触れにすぎないのか
慢性型では24時間のリズムが弱まる［8］	時計の振れ幅そのものが小さくなっているのか
慢性型では視床下部や関連する回路に違いがある［9,10］	脳の変化は慢性化の原因か、結果か
喫煙は群発頭痛の発症に関わる［6］	喫煙は慢性化にも関わるのか

シリーズ「群発頭痛を考える」
第4話　終わらない群発期　〜なぜ慢性化するのか〜　完

参考文献

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